可電離脂質(zhì)是一類有機(jī)脂質(zhì)分子，在生理 pH 值下呈中性，在酸性 pH 值下呈質(zhì)子化 (+)。可電離的脂質(zhì)與磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)一起構(gòu)成脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 的結(jié)構(gòu)。

可電離脂質(zhì)在 LNP 中發(fā)揮作用，可保護(hù) RNA 免受水解、核酸酶、pH 突然變化和氧化損傷的降解，以促進(jìn)其胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（圖 1）。本質(zhì)上，可電離脂質(zhì)有助于促進(jìn) RNA 遞送至靶細(xì)胞。

圖 1：LNP 復(fù)合物中的可電離脂質(zhì)發(fā)揮作用，促進(jìn) mRNA 胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞中。

從結(jié)構(gòu)上看，目前有五種主要的可電離脂質(zhì)類型廣泛用于 RNA 遞送；不飽和、多尾、聚合、可生物降解和支化尾（表 1）。

不飽和可電離脂質(zhì)通過增加雙層脂質(zhì)形成非雙層相的傾向來增強(qiáng)膜破壞，以及隨后的有效負(fù)載釋放。雙層脂質(zhì)的這種轉(zhuǎn)變趨勢(shì)是尾部飽和度從 0 個(gè)順式雙鍵增加到 2 個(gè)順式雙鍵的結(jié)果。例如，MC3（表 1，第 1 行）的每個(gè)尾部都有兩個(gè)順式雙鍵，MC3證明了不飽和可電離脂質(zhì)能夠增強(qiáng) LNP 將 RNA 遞送至靶細(xì)胞的能力，從而重新點(diǎn)燃了治療學(xué)中 RNA 遞送的熱情，特別是 mRNA 疫苗。

多尾可電離脂質(zhì)通過產(chǎn)生增加尾部區(qū)域橫截面積的錐形 LNP 結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)內(nèi)體破壞以及隨后的 RNA 遞送。因此，在使用此類脂質(zhì)的同時(shí)優(yōu)化 LNP 結(jié)構(gòu)可以提高 RNA 效力。例如，C12-200（表 1，第 2 行）是一種多尾離子化脂質(zhì)，與標(biāo)準(zhǔn)制劑相比，mRNA 表達(dá)量增加了 7 倍。這種使用多尾可電離脂質(zhì)的優(yōu)化配方被用于各種 mRNA 遞送目的，特別是產(chǎn)前蛋白質(zhì)替代療法。

聚合可電離脂質(zhì)通過疏水聚集增強(qiáng)顆粒形成，從而增強(qiáng) RNA 遞送。這種通過疏水聚集的增強(qiáng)是通過將游離胺取代到具有烷基尾部的陽離子聚合物上來實(shí)現(xiàn)的。例如，G0-C14（表 1，第 3 行）通過賦予腫瘤中各種 RNA 治療劑的高積累/效力和有效轉(zhuǎn)染，證明了 LNP 在癌癥治療中的前景。

可生物降解的電離脂質(zhì)可減少細(xì)胞內(nèi) RNA 成功遞送后的持續(xù)積累和毒性。這對(duì)于需要重復(fù)給藥的 RNA 療法尤其重要。這種降低的毒性是通過包含酯鍵來實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谏韕H下穩(wěn)定，但在組織和細(xì)胞內(nèi)會(huì)水解。例如，L319（表 1，第 4 行）是通過用酯鍵替換每個(gè)MC3尾部中的一個(gè)雙鍵而制成的。這保持了 RNA 有效負(fù)載的效力，同時(shí)顯示出宿主更好的耐受性。

支尾可電離脂質(zhì)通過增強(qiáng)內(nèi)體逃逸和增加脂質(zhì)尾部的橫截面積來增加 RNA 遞送效力。由于 RNA 遞送的多方面增強(qiáng)，支尾可電離脂質(zhì)可有效遞送大型 mRNA 構(gòu)建體，用于蛋白質(zhì)補(bǔ)充和堿基編輯療法等。例如，F(xiàn)TT5（表 1，第 5 行）展示了具有酯鏈的支尾可電離脂質(zhì)如何比其線性類似物具有更高的轉(zhuǎn)染效率。與直鏈尾巴相比，支鏈尾巴的這種較高效率可能是由于支鏈可電離脂質(zhì)上存在的仲酯的降解速率較慢。

作為脂質(zhì)供應(yīng)商，BroadPharm提供多種可電離脂質(zhì)，例如ALC-0315類似物、SM-102類似物、MC3、C12-200等，為我們的客戶在納米顆粒藥物輸送方面的高級(jí)研究提供支持。